集成微流控芯片的制作

微流控芯片所使用的材料是多种多样的, 早期 的芯片制备中硅和玻璃成为最重要和最常见的材料. 这些材料的加工工艺比较成熟, 通过光刻等图案化 手段可以使玻璃基片的特定图案暴露而其余部分被 光刻胶或者金属镀层所保护, 再利用氢氟酸或其缓 冲蚀刻剂(例如氢氟酸和氟化铵混合溶液)与暴露部 分的玻璃反应, 腐蚀出凹槽. 这些凹槽的上部同另一 平整表面封接后就形成了管道, 完成了微流控芯片 的构建. 这种利用玻璃腐蚀工艺制作微流控芯片的 技术被广泛用于芯片电泳的应用中. 这类材料同时 具有一定局限性, 因为它们通常具有很大的刚性, 在 玻璃或者硅片上要想实现微全集成所必需的微泵和 微阀等单元的制作是非常困难的. 同时硅片在紫外 及可见光区不透明, 限制了其用于光学尤其是激光 诱导荧光的检测. 玻璃材料制备的微流控芯片在电 泳分离与分析上应用方便, 但其在制备过程中对工 艺的要求相对比较严格, 在大多数传统的化学与生 物学实验室内不易推广. 这一类材料制备的芯片在 集成度上往往受到限制, 难以取得方法学上的突破. 要实现大规模、高通量、多功能的集成, 需要发展更 合适的加工方法与新的制备材料. 1998 年, 美国哈佛 大学 Whitesides 研究组提出了软蚀刻(soft lithography) 的概念[3,4], 并且演示了应用模型复制的快速成型法制作微流控芯片的技术[5], 这一技术在几年内得以拓 展, 成为一种新型的微加工手段, 从此宣告微流控芯 片进入了以聚二甲基硅氧烷(poly(dimethyl siloxane), PDMS)为关键材料的时代[6]. 利用 PDMS 材料制备微 器件的一个主要特点是加工方便, 不需要特别苛刻 的实验条件和昂贵的加工设备, 这一优点促使微流 控芯片又进入了新一阶段的快速发展时期. Effenhauser 等人[7]最先用 PDMS 材料做成微流控芯片用于 DNA 分析, 整个芯片利用电渗流来控制. 芯片的制备 不再神秘, 普通的实验人员也可以轻松完成. 软蚀刻方法的基本制备过程如图 1 所示[8]. 首先 利用计算机辅助, 通过合适的程序进行管道设计; 之 后制备光刻掩膜, 由于许多芯片中流体管道的宽度 处在几十至几百微米的量级, 甚至可以使用高分辨 率的打印机将管道设计图打印在透明胶片上替代价 格昂贵的传统铬版掩膜; 再将光刻掩膜利用光刻技 术将掩膜图案转移到涂有光刻胶的硅片上. 以 SU-8 负性光刻胶为例, 需要聚合的区域通过掩膜的透明 部分接受紫外照射后发生交联反应而聚合, 未经过 紫外照射的区域则可以被显影液溶解, 之后硅片及 其表面上剩下的突起的 SU-8 结构构成制作 PDMS 微 流控芯片的阳模. 做好模板后, 首先将模板硅片用含 惰性基团(如氟代烷基)的硅烷处理以防止下一步操 作时 PDMS 和硅片的永久键合. 然后将 PDMS 预塑 体(由两种不同化学官能化的硅氧烷组成, 按照一定 比例混合)浇铸到模板硅片上, 之后将其处于 40℃ ~80℃加速 PDMS 预塑体固化, 再将固化后的 PDMS 从模板上揭下来, 用打孔针在合适的位置上打孔作 为溶液的进出口, 最后将 PDMS 基片带有管道的一 面与其他平面结合, 进行可逆或不可逆性的密封完成芯片制作.

软蚀刻技术的出现, 为制备集成微流控芯片, 尤 其是与集成电路相类似的多功能、高密度集成微流控 芯片, 开辟了一条新的道路. 2000 年, 美国加州理工 学院的 Quake 研究组[9]发明了多层软蚀刻技术 (multilayer soft lithography), 巧妙地利用了 PDMS 材 料的弹性性质和聚合特性, 在芯片上整合了可以快 速、准确控制流体流动的微型气动阀, 实现了在芯片 上高密度流体运动的控制, 为高通量大规模的功能 集成提供了可能性. 两年以后, 他们以“微流控大规 模集成芯片”为题报道了集成有上千个阀门和上百个 微反应室的 PDMS 芯片, 实现了微流控芯片由简单 的单元操作到规模集成芯片的飞跃[10]. 多层软蚀刻 技术是传统软蚀刻技术的重要拓展, 它通过创造三 维交叠管道以实现简单有效的流体运动控制, 主动 阀的功能即是通过在芯片中相互交叉的立体管道来 实现. 当对下层(控制层)施加正气压时, 处于两层之 间的薄膜会产生向上的变形, 如果气压足够, 可以很 好地封闭住上层(流体层)(图 2). 该种主动阀的反应 时间为毫秒量级, 压力在 100 kPa 量级. 用同样的方 法, 他们在一条简单的流体管道上平行排列了三个 控制阀, 构成一种蠕动泵. 这种通过多层软蚀刻技术 制备的主动阀有体积小、密封性好、透光性好、响应 快、可精确驱动、高度集成化、使用时间长、制作简 单、成本低等优势, 被广泛使用到高通量的集成微流 控芯片中. 这一技术在集成微流控芯片短短的发展 历程中具有里程碑意义, 极大地推动了微流控技术 在化学和生命科学领域的应用, 并解决了许多传统技术或者单一功能芯片无法解决的难题.

原自：Zhao L, Shen J, Zhou H W, et al. Integrated microfluidic chips (in Chinese). Chinese Sci Bull (Chinese Ver), 2011, 56: 1855–1870, doi: 10.1360/972010-1955